Závislost na kokainu

Neurobiologie závislosti na kokainu

Kokain vytváří své psychoaktivní a návykové účinky především působením na limbický systém mozku, soubor vzájemně propojených oblastí, které regulují potěšení a motivaci. Počáteční krátkodobý účinek – nahromadění neurochemického dopaminu – vyvolává euforii a touhu znovu užívat drogu. Vědci se snaží pochopit, jak mnoho dlouhodobých účinků kokainu vyvolává přetrvávající touhu po závislostech a riziko relapsu. V autorově laboratoři se práce zaměřily na nahromadění genetického transkripčního faktoru ΔFosB. Úrovně ΔFosB v limbickém systému korelují s chováním podobným závislosti u myší a mohou vyvolat velmi dlouhotrvající změny struktury nervových buněk. Další snaha o dosažení tohoto a podobných vodítek jsou prvními kroky k úplnému pochopení přechodu od zneužívání kokainu k závislosti – a v konečném důsledku k účinnější léčbě těch, kteří jsou závislí.

Před 20 lety vědci identifikovali specifické mozkové mechanismy, které jsou základem kokainu. Od té doby se neurobiologové zaměřili na následné otázky: Co dělá chronické zneužívání kokainu s mozkem, aby způsobilo závislost? Z klinického hlediska, jak díky opakované expozici kokainu jednotlivci nutkavě pokračují v užívání drogy, i když vědí, že by je to mohlo stát za práci, majetek, blízké, svobodu a dokonce za život? Proč je pro lidi se všemi důvody a úmyslem nadobro přestat s drogou tak těžké se dostat pryč od drogy a proč jsou i po letech abstinence zranitelní relapsem?

Dosud nemáme úplné odpovědi na tyto otázky, ale hodně jsme se naučili. Nyní víme, že kokain ovlivňuje mozkové buňky různými způsoby. Některé z jeho účinků se rychle vrátí k normálu. Jiné přetrvávají týdny poté, co droga opustí mozek. Při opakované expozici kokainu vedou tyto krátkodobé a střednědobé účinky kumulativně k dalším účinkům, které trvají měsíce nebo roky a mohou být nevratné.

Tento článek v širokém přehledu představuje vznikající obraz neurobiologie závislosti na kokainu. Začíná krátkým přehledem okamžitých účinků kokainu na funkci mozku, poté se zaměřuje na dva nedávno objevené typy účinků: změny v genetické aktivitě, které trvají týdny, a změny struktury nervových buněk, které trvají měsíce a možná i mnohem déle. Protein zvaný ΔFosB, který v současné době autor studuje, poskytuje příklad – máme podezření na důležitý – toho, jak mohou změny genové aktivity podporovat strukturální změny během postupu od zneužívání k závislosti. Nakonec článek pojednává o tom, jak vyšetřování neurobiologie zneužívání kokainu poskytuje vodítka k zranitelnosti kokainem a klinické důsledky tohoto výzkumu.

POČÁTEČNÍ ÚČINEK COCAINU: VÝVOJ DOPAMINU

Odfrknutý, kouřený nebo injekčně podaný kokain rychle vstupuje do krve a proniká do mozku. Droga dosahuje svého hlavního okamžitého psychologického účinku – vysokého – tím, že způsobuje nárůst neurochemického dopaminu.

Dopamin působí jako stimulátor mnoha nervových buněk v mozku. V každém okamžiku našeho života je dopamin zodpovědný za udržování činnosti těchto buněk na odpovídající úrovni aktivity k dosažení našich potřeb a cílů. Kdykoli potřebujeme mobilizovat naše svaly nebo mysl, abychom pracovali tvrději nebo rychleji, dopamin pohání některé ze zapojených mozkových buněk, aby se postavily výzvě.

Dopamin pochází ze souboru mozkových buněk, nazývaných dopaminergní buňky (vytvářející dopamin), které produkují molekuly dopaminu a vypouštějí je do svého okolí. Některé z volně plovoucích molekul dopaminu se zachytí na receptorových proteinech v sousedních (přijímajících) buňkách. Jakmile je dopamin připojen, stimuluje receptory ke změně elektrických impulsů v přijímajících buňkách, a tím ke změně funkce buněk.

Čím více molekul dopaminu přijde do styku s receptory, tím více se změní elektrické vlastnosti přijímajících buněk. Aby udržovaly přijímající buňky v každé oblasti mozku fungující na odpovídající intenzitě pro současné požadavky – ani příliš vysoké, ani příliš nízké – dopaminergní buňky neustále zvyšují a snižují počet dopaminových molekul, které vypouštějí. Dále regulují dostupné množství dopaminu ke stimulaci receptorů tím, že přitahují některé dříve uvolněné molekuly dopaminu zpět do sebe.

Kokain interferuje s tímto posledním kontrolním mechanismem: Spojuje transportér dopaminu, protein, který dopaminergní buňky používají k získání molekul dopaminu z jejich okolí. Výsledkem je, že s kokainem na palubě zůstávají v činnosti molekuly dopaminu, které by se jinak zachytily. Dopamin se hromadí a nadměrně aktivuje přijímající buňky.

Ačkoli kokain také inhibuje transportéry pro jiné neurotransmiterové chemikálie (norepinefrin a serotonin), jeho působení na dopaminový systém je obecně považováno za nejdůležitější. Abychom pochopili silnou povahu akcí kokainu, je užitečné si uvědomit, že dopaminové dráhy v mozku jsou z evolučního hlediska velmi staré. Rané základy se vyskytují u červů a much, což nás vrací zpět o 2 miliardy let zpět. Kokain tedy mění nervový obvod v mozku, který má zásadní význam pro přežití. Tyto změny ovlivňují jednotlivce hlubokými způsoby, kterým se vědci stále snaží porozumět.

INDIVIDUÁLNÍ RIZIKO ZÁVISLOSTI NA KOKASU

Co dělá některé jednotlivce obzvláště zranitelnými vůči závislosti a jiné relativně odolné? Rozsáhlé epidemiologické studie ukazují, že zhruba polovina rizika závislosti člověka na kokainu nebo jiných drogách je genetická (Goldstein, 2001; Nestler a Malenka, 2004). Tento stupeň dědičnosti převyšuje mnoho dalších stavů, které jsou považovány za vysoce dědičné, jako je diabetes typu 2 (nezávislý na inzulínu), hypertenze a rakovina prsu.

Specifické geny, které zvyšují riziko závislosti na kokainu, zůstávají neznámé. Jednou z možností je, že alespoň některé z nich jsou stejné geny, které jsou ovlivněny expozicí kokainu. Například variace genů kódujících ΔFosB nebo kterýkoli ze stovek dalších genů ovlivněných kokainem by mohly teoreticky přispět ke genetickému riziku závislosti. Pro ilustraci je snadné si představit, že jedinec s genem, který exprimuje ΔFosB na vysokých úrovních, může být náchylnější k závislosti; taková osoba by byla obdobou experimentálních myší, které jsou konstruovány tak, aby produkovaly více ΔFosB, a jsou proto náchylnější k závislosti. Je také možné, že za to mohou jiné geny – geny, které nejsou ovlivněny expozicí kokainu. Nyní probíhají práce na prozkoumání těchto alternativ.

Nalezení genů zranitelnosti závislostí nám umožní identifikovat jedince, kteří jsou zvláště vystaveni riziku návykové poruchy, a zaměřit je na vzdělávací a jiná preventivní opatření. Pomůže nám také pochopit, jak faktory jiné než genetika přispívají k rozvoji závislosti. Například je již dlouho známo, že stres může u jednotlivce zvýšit riziko závislosti, ale jak tento účinek vyvolává stres a proč tak činí u některých jedinců, u jiných ne, zůstává záhadou.

KLINICKÉ RAMIFIKACE Závislosti na kokainu

Výzkum zaměřený na porozumění neurobiologii závislosti na kokainu je zásadní, protože dostupná léčba nefunguje pro každého a nejjistější cesta k definitivní léčbě a dokonce k vyléčení, stejně jako k prevenci, spočívá ve větším zhodnocení základních neurobiologických mechanismů (Goldstein, 2001; O’Brien, 2003). Identifikace základních biologických mechanismů byla klíčová pro všechny významné pokroky v léčbě jiných lékařských poruch a není důvod si myslet, že závislost bude jiná.

Dosud se většina snah o vývoj nových léků pro léčbu závislosti na kokainu zaměřila na prevenci nebo potlačení akutních účinků této drogy. Například kokainové „vakcíny“ jsou navrženy tak, aby vázaly molekuly kokainu v krvi pomocí protilátek a bránily jim tak dostat se do mozku. Související přístup se snaží vyvinout lék, který zabrání kokainu v tom, aby vázal transportér dopaminu, aniž by sám ovlivňoval normální funkci transportéru při vyhledávání dopaminu. Ještě další přístupy se pokoušejí využít skutečnosti, že akutní účinky kokainu na mozek zahrnují zvýšenou aktivaci dopaminových receptorů. NAc nervové buňky tvoří pět typů dopaminových receptorů; drogy, které ovlivňují fungování jednoho nebo více z nich, by teoreticky mohly mít paliativní účinek na závislost na kokainu. V každé z těchto oblastí, včetně klinických studií, probíhají snahy, ale dosud nebyl hlášen žádný jasný průlom.

Potenciálním omezením těchto přístupů je to, že se zaměřují na počáteční akce kokainu, nikoli na dlouhodobé změny, které jsou v mozku přítomny, jakmile dojde ke vzniku závislosti. Léčba zaměřená na prevenci nebo zvrácení těchto změn může být účinným přístupem k léčbě závislosti na kokainu. Existují doslova stovky proteinů, které by mohly být zaměřeny na vývoj takového léku. Například ΔFosB nebo některý z přibližně sto proteinů, které reguluje, představují možné lékové cíle. Totéž platí pro řadu dalších molekulárních změn, které se podílejí na závislosti na kokainu. Glutamátové receptory a receptory pro mozkové přirozené látky podobné opioidům (např. Κ opioidní receptory) jsou dva příklady.

Efektivní léky na léčbu závislosti na kokainu budou nakonec vyvinuty a nejlepší strategií pokroku v této oblasti je cílení na neurobiologické mechanismy, jako jsou ty popsané výše. Ačkoli tento proces trvá velmi dlouho – může trvat 10 až 20 let, než se od identifikace mechanismu nemoci k vývoji nové léčby dostane – tato práce stále probíhá a představuje tu nejlepší naději pro ty, kteří jsou závislí.

Lidé se často ptají: Je možné léčit drogovou závislost jinou drogou? Není závislost komplexním psychologickým a sociálním fenoménem, ​​který vyžaduje psychologickou a sociální léčbu? Odpověď na obě otázky je „ano“.

I když v prezentaci a diagnostice závislosti převládají psychologické a sociální faktory, choroba je ve svém jádru biologická: změny, které fyzická látka (droga) způsobuje v zranitelné tělesné tkáni (mozku). Dnešní léčba účinně nekontroluje biologii závislosti, takže závislému jedinci nechává dramaticky pozměněný limbický systém. Poté musí pracovat proti silným biologickým silám, aby se zotavil ze závislosti; ti, kteří uspějí, tak činí často až po mnoha pokusech a mnozí neuspějí.

I když je lék, který působí proti silným biologickým silám závislosti, nezbytný, nebude to „kouzelná kulka“. Lidé uzdravení ze závislosti budou vždy potřebovat podporu a rehabilitaci, aby mohli znovu vybudovat svůj život. Pravděpodobně účinná psychosociální léčba závislosti funguje tak, že způsobí změny v mozku, možná dokonce i některé ze stejných změn, které budou produkovány účinnými léky. I když je v současné době k dispozici velmi málo informací o neurobiologických mechanismech, které jsou základem psychosociální léčby, je toto téma velmi zajímavé.

Závěr

V posledních dvou desetiletích vědci zjistili, jak kokain produkuje intoxikaci prostřednictvím svých počátečních účinků v limbickém systému mozku, a začínáme chápat neurobiologické mechanismy, které jsou základem pozdějšího vývoje drogy a dlouhodobějších účinků touhy a zranitelnosti. Mezi nejzajímavější z těchto mechanismů patří zvýšení genetického transkripčního faktoru ΔFosB, molekuly, která trvá přibližně 2 měsíce a teoreticky může podporovat strukturální změny neuronů, které mají potenciální celoživotní perzistenci. Nejdůležitějším cílem příštího desetiletí je převést znalosti, které jsme již získali, spolu s budoucími pokroky, které uděláme, do lepší léčby závislosti.

Leave a Comment

Your email address will not be published.

You have to enter the correct password

Scroll to Top