VÍCIO DE COCAÍNA

A neurobiologia do vício em cocaína

A cocaína produz seus efeitos psicoativos e viciantes principalmente por atuar no sistema límbico do cérebro, um conjunto de regiões interconectadas que regulam o prazer e a motivação. Um efeito inicial de curto prazo – um aumento da dopamina neuroquímica – dá origem à euforia e ao desejo de tomar a droga novamente. Os pesquisadores estão procurando entender como os muitos efeitos de longo prazo da cocaína produzem os desejos persistentes do vício e o risco de recaída. No laboratório do autor, o trabalho se concentrou no acúmulo do fator de transcrição genética ΔFosB. Os níveis de ΔFosB no sistema límbico se correlacionam com comportamentos semelhantes ao vício em camundongos e podem precipitar mudanças muito duradouras na estrutura das células nervosas. Uma busca mais profunda por essa e outras pistas semelhantes são os primeiros passos em direção a uma compreensão completa da transição do abuso de cocaína para o vício – e, em última análise, tratamentos mais eficazes para aqueles que são viciados.

Cerca de 20 anos atrás, os cientistas identificaram os mecanismos cerebrais específicos que estão por trás da alta de cocaína. Desde então, os neurobiologistas se concentraram nas questões de acompanhamento: O que o abuso crônico de cocaína faz ao cérebro para causar dependência? Em termos clínicos, como a exposição repetida à cocaína faz com que os indivíduos continuem a consumi-la compulsivamente, mesmo sabendo que isso pode custar-lhes empregos, bens, entes queridos, liberdade e até mesmo suas vidas? Por que pessoas com todos os motivos e intenções de parar para sempre acham tão difícil se livrar da droga, e por que permanecem vulneráveis ​​à recaída após anos de abstinência?

Ainda não temos respostas completas para essas perguntas, mas aprendemos muito. Agora sabemos que a cocaína afeta as células cerebrais de várias maneiras. Alguns de seus efeitos voltam rapidamente ao normal. Outros persistem por semanas depois que a droga deixa o cérebro. Com a exposição repetida à cocaína, esses efeitos de curto e médio prazo dão origem cumulativamente a outros efeitos que duram meses ou anos e podem ser irreversíveis.

Este artigo apresenta em linhas gerais o quadro emergente da neurobiologia do vício em cocaína. Ele começa com uma breve revisão dos efeitos imediatos da cocaína na função cerebral, em seguida, concentra-se em dois tipos de efeitos descobertos mais recentemente: alterações na atividade genética que duram semanas e alterações na estrutura das células nervosas que duram meses e possivelmente muito mais Uma proteína chamada ΔFosB, atualmente em estudo pelo autor, fornece um exemplo – suspeitamos que seja importante – de como as mudanças na atividade do gene podem promover mudanças estruturais durante a progressão do abuso ao vício. Finalmente, o artigo discute como as investigações sobre a neurobiologia do abuso de cocaína estão fornecendo pistas para a vulnerabilidade da cocaína e as implicações clínicas dessa pesquisa.

EFEITO INICIAL DA COCAÍNA: CONSTRUÇÃO DE DOPAMINA

Cheirada, fumada ou injetada, a cocaína entra rapidamente na corrente sanguínea e penetra no cérebro. A droga atinge seu principal efeito psicológico imediato – a “alta” – causando um acúmulo de dopamina neuroquímica.

A dopamina atua como um precursor para muitas células nervosas em todo o cérebro. Em todos os momentos de nossas vidas, a dopamina é responsável por manter essas células operando em níveis apropriados de atividade para cumprir nossas necessidades e objetivos. Sempre que precisamos mobilizar nossos músculos ou mente para trabalhar mais ou mais rápido, a dopamina leva algumas das células cerebrais envolvidas a enfrentar o desafio.

A dopamina se origina em um conjunto de células cerebrais, chamadas células dopaminérgicas (produtoras de dopamina), que fabricam moléculas de dopamina e as lançam em seus arredores. Algumas das moléculas de dopamina que flutuam livremente se prendem às proteínas receptoras das células vizinhas (receptoras). Uma vez ligada, a dopamina estimula os receptores a alterar os impulsos elétricos nas células receptoras e, assim, alterar a função das células.

Quanto mais as moléculas de dopamina entram em contato com os receptores, mais as propriedades elétricas das células receptoras são alteradas. Para manter as células receptoras em cada região do cérebro funcionando em intensidades apropriadas para as demandas atuais – nem muito altas nem muito baixas – as células dopaminérgicas aumentam e diminuem continuamente o número de moléculas de dopamina que lançam. Eles regulam ainda mais a quantidade de dopamina disponível para estimular os receptores, puxando algumas moléculas de dopamina previamente liberadas de volta para si mesmas.

A cocaína interfere neste último mecanismo de controle: ela amarra o transportador de dopamina, uma proteína que as células dopaminérgicas usam para recuperar moléculas de dopamina de seus arredores. Como resultado, com a cocaína a bordo, as moléculas de dopamina que de outra forma seriam coletadas permanecem em ação. A dopamina se acumula e superativa as células receptoras.

Embora a cocaína também iniba os transportadores de outros neurotransmissores químicos (norepinefrina e serotonina), geralmente acredita-se que suas ações no sistema dopaminérgico sejam as mais importantes. Para entender a natureza poderosa das ações da cocaína, é útil perceber que as vias da dopamina no cérebro são muito antigas em termos evolutivos. Os primeiros rudimentos são encontrados em vermes e moscas, que nos remetem a 2 bilhões de anos de evolução. Assim, a cocaína altera um circuito neural do cérebro de fundamental importância para a sobrevivência. Essas alterações afetam o indivíduo de maneiras profundas que os cientistas ainda estão tentando entender.

RISCO INDIVIDUAL PARA VÍCIO DE COCAÍNA

O que torna certos indivíduos particularmente vulneráveis ​​ao vício e outros relativamente resistentes? Extensos estudos epidemiológicos mostram que cerca de metade do risco de uma pessoa para o vício em cocaína ou outras drogas é genético (Goldstein, 2001; Nestler e Malenka, 2004). Esse grau de herdabilidade excede o de muitas outras condições consideradas altamente hereditárias, como diabetes tipo 2 (não insulino-dependente), hipertensão e câncer de mama.

Os genes específicos que conferem risco para o vício em cocaína permanecem desconhecidos. Uma possibilidade é que pelo menos alguns deles sejam os mesmos genes afetados pela exposição à cocaína. Por exemplo, variações nos genes que codificam ΔFosB ou qualquer uma das centenas de outros genes afetados pela cocaína podem contribuir para o risco genético de dependência. É fácil imaginar, a título de ilustração, que um indivíduo com um gene que expressa ΔFosB em níveis elevados pode ser mais sujeito ao vício; tal pessoa seria análoga aos ratos experimentais que são projetados para produzir mais ΔFosB e são, conseqüentemente, mais propensos ao vício. Também é possível que outros genes – genes não afetados pela exposição à cocaína – sejam os responsáveis. O trabalho está em andamento para examinar essas alternativas.

Encontrar genes de vulnerabilidade ao vício nos permitirá identificar indivíduos que estão sob risco específico de desenvolver um transtorno de dependência e direcioná-los para medidas educacionais e outras medidas preventivas. Também nos ajudará a entender como outros fatores além da genética contribuem para o desenvolvimento do vício. Por exemplo, há muito se sabe que o estresse pode aumentar o risco de um indivíduo para o vício, mas como o estresse produz esse efeito, e por que o faz em alguns indivíduos, mas não em outros, permanece um mistério

RAMIFICAÇÕES CLÍNICAS DE VÍCIO DE COCAÍNA

A pesquisa para entender a neurobiologia da dependência de cocaína é essencial porque os tratamentos disponíveis não funcionam para todos, e o caminho mais seguro para tratamentos definitivos e até curas, bem como para a prevenção, é por meio de uma maior avaliação dos mecanismos neurobiológicos subjacentes (Goldstein, 2001; O’Brien, 2003). A identificação dos mecanismos biológicos subjacentes tem sido crucial para todos os avanços importantes no tratamento de outros distúrbios médicos, e não há razão para pensar que o vício será diferente.

Até o momento, a maioria dos esforços para desenvolver novos medicamentos para o tratamento do vício em cocaína tem se concentrado em prevenir ou suprimir os efeitos agudos da droga. As “vacinas” da cocaína, por exemplo, são projetadas para ligar as moléculas da cocaína no sangue com anticorpos e, assim, impedir que cheguem ao cérebro. Uma abordagem relacionada busca desenvolver um medicamento que impeça a cocaína de prender o transportador de dopamina sem ela mesma interferir na função normal de recuperação de dopamina do transportador. Outras abordagens ainda tentam tirar vantagem do fato de que os efeitos agudos da cocaína no cérebro envolvem o aumento da ativação dos receptores de dopamina. As células nervosas NAc produzem cinco tipos de receptores de dopamina; drogas que afetam o funcionamento de um ou mais deles poderiam, em teoria, produzir um efeito paliativo no vício da cocaína. Esforços estão em andamento em cada uma dessas áreas, incluindo ensaios clínicos, mas até agora nenhum avanço claro foi relatado.

Uma limitação potencial dessas abordagens é que elas se concentram nas ações iniciais da cocaína, não nas mudanças de longa duração que estão presentes no cérebro, uma vez que o vício foi estabelecido. Um medicamento destinado a prevenir ou reverter essas mudanças pode ser uma abordagem eficaz para tratar o vício em cocaína. Existem literalmente centenas de proteínas que podem ser utilizadas no desenvolvimento de tal medicamento. Por exemplo, ΔFosB, ou qualquer uma das centenas ou mais proteínas que regula, representam possíveis alvos de drogas. O mesmo é verdade para várias mudanças moleculares adicionais que foram implicadas no vício da cocaína. Os receptores de glutamato e os receptores para as substâncias semelhantes a opióides naturais do cérebro (por exemplo, receptores de opióides κ) são dois exemplos.

Medicamentos eficazes para o tratamento da dependência de cocaína serão eventualmente desenvolvidos, e a melhor estratégia para o progresso nessa área é direcionar os mecanismos neurobiológicos, como os descritos acima. Embora o processo demore muito – pode levar de 10 a 20 anos para avançar desde a identificação de um mecanismo de doença até o desenvolvimento de um novo tratamento – este trabalho está em andamento e representa a melhor esperança para os dependentes.

As pessoas costumam perguntar: É possível tratar um vício em drogas com outra droga? O vício não é um fenômeno psicológico e social complexo que requer tratamentos psicológicos e sociais? A resposta para ambas questões é sim.”

Embora os fatores psicológicos e sociais predominem na apresentação e diagnóstico do vício, a doença está em seu cerne biológico: alterações que uma substância física (droga) causa no tecido corporal vulnerável (cérebro). Os tratamentos de hoje não controlam efetivamente a biologia do vício, deixando o indivíduo viciado com um sistema límbico drasticamente alterado. Ele ou ela deve então trabalhar contra poderosas forças biológicas para se recuperar do vício; aqueles que têm sucesso geralmente só o fazem depois de muitas tentativas, e muitos não conseguem.

Embora um medicamento que combate as poderosas forças biológicas do vício seja essencial, não será uma “solução mágica”. Pessoas em recuperação do vício sempre precisarão de apoio e reabilitação para reconstruir suas vidas. Presumivelmente, os tratamentos psicossociais eficazes para o vício funcionam causando mudanças no cérebro, talvez até algumas das mesmas mudanças que serão produzidas por medicamentos eficazes. Embora muito pouca informação esteja disponível atualmente sobre os mecanismos neurobiológicos subjacentes aos tratamentos psicossociais, este é um tópico de grande interesse.

CONCLUSÃO

Nas últimas duas décadas, os cientistas determinaram como a cocaína produz intoxicação por meio de seus efeitos iniciais no sistema límbico do cérebro, e estamos começando a entender os mecanismos neurobiológicos subjacentes ao desenvolvimento posterior da droga e aos efeitos mais duradouros de desejo e vulnerabilidade à recaída. Entre os mais intrigantes desses mecanismos está a elevação do fator de transcrição genética ΔFosB, uma molécula que dura cerca de 2 meses e, teoricamente, pode promover alterações estruturais dos neurônios com potencial de persistência ao longo da vida. A meta mais importante para a próxima década é traduzir o conhecimento que já adquirimos, juntamente com quaisquer avanços futuros que fizermos, em melhores tratamentos para o vício.

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