Ovisnost o kokainu

Neurobiologija ovisnosti o kokainu

Kokain proizvodi svoje psihoaktivne i ovisničke učinke prvenstveno djelujući na limbički sustav mozga, skup međusobno povezanih regija koje reguliraju zadovoljstvo i motivaciju. Početni, kratkotrajni učinak – nakupljanje neurokemijskog dopamina – rađa euforiju i želju za ponovnim uzimanjem lijeka. Istraživači pokušavaju shvatiti kako mnogi dugoročni učinci kokaina stvaraju trajnu žudnju i ovisnost od ovisnosti. U autoričinom laboratoriju rad se usredotočio na nakupljanje genetskog transkripcijskog faktora ΔFosB. Razine ΔFosB u limbičkom sustavu koreliraju s ponašanjem miševa nalik ovisnosti i mogu potaknuti vrlo dugotrajne promjene u strukturi živčanih stanica. Daljnja potraga za ovim i sličnim tragovima prvi su koraci ka cjelovitom razumijevanju prijelaza od zlouporabe kokaina do ovisnosti – i, u konačnici, učinkovitiji tretmani za one koji su ovisni.

Prije nekih 20 godina znanstvenici su identificirali specifične moždane mehanizme koji leže u osnovi kokaina. Od tada su se neurobiolozi usredotočili na sljedeća pitanja: Što kronično zlostavljanje kokaina čini mozgu da izazove ovisnost? U kliničkom smislu, kako ponovljena izloženost kokainu tjera pojedince na prisilnu upotrebu droge čak i kad znaju da bi ih to moglo koštati posla, imovine, voljenih, slobode, pa čak i života? Zašto se ljudima sa svim razlozima i namjerama da prestanu zauvijek toliko teško maknuti od droge i zašto ostaju ranjivi na recidiv nakon godina apstinencije?

Još nemamo cjelovite odgovore na ova pitanja, ali puno smo naučili. Sada znamo da kokain utječe na moždane stanice na razne načine. Neki se od njegovih učinaka brzo vrate u normalu. Drugi ustraju tjednima nakon što lijek napusti mozak. Uz ponovljenu izloženost kokainu, ti kratkoročni i srednjoročni učinci kumulativno dovode do daljnjih učinaka koji traju mjesecima ili godinama i mogu biti nepovratni.

Ovaj članak u širokim crtama predstavlja novonastalu sliku neurobiologije ovisnosti o kokainu. Započinje kratkim pregledom neposrednih učinaka kokaina na rad mozga, a zatim se usredotočuje na dvije nedavno otkrivene vrste učinaka: promjene genetske aktivnosti koje traju tjednima i promjene u strukturi živčanih stanica koje traju mjesecima, a možda i puno duže. Protein nazvan ΔFosB, koji je trenutno u fazi proučavanja autora, daje primjer – za koji sumnjamo da je važan – kako promjene u aktivnosti gena mogu promovirati strukturne promjene tijekom napredovanja od zlostavljanja do ovisnosti. Konačno, članak raspravlja o tome kako istraživanja neurobiologije zlouporabe kokaina daju tragove o ranjivosti kokaina i kliničkim implikacijama tog istraživanja.

POČETNI UČINAK KOKAINA: IZGRADNJA DOPAMINA

Otpuhan, pušen ili ubrizgan, kokain brzo ulazi u krvotok i prodire u mozak. Lijek postiže svoj glavni neposredni psihološki učinak – visok – uzrokujući nakupljanje neurokemijskog dopamina.

Dopamin djeluje kao pokretač ritma za mnoge živčane stanice u mozgu. U svakom trenutku našeg života, dopamin je odgovoran za održavanje tih stanica na odgovarajućim razinama aktivnosti kako bi se ispunile naše potrebe i ciljevi. Kad god trebamo mobilizirati svoje mišiće ili um kako bismo radili jače ili brže, dopamin tjera neke od uključenih moždanih stanica da pristupe izazovu.

Dopamin potječe iz skupa moždanih stanica, nazvanih dopaminergičke (stanice koje stvaraju dopamin), koje proizvode molekule dopamina i lansiraju ih u svoju okolinu. Neke od slobodno plutajućih molekula dopamina zakače se za proteine ​​receptora na susjednim (primajućim) stanicama. Jednom kad je vezan, dopamin stimulira receptore da mijenjaju električne impulse u prihvatnim stanicama i time mijenjaju funkciju stanica.

Što više molekula dopamina dolazi u kontakt s receptorima, to se više mijenjaju električna svojstva stanica koje primaju. Da bi stanice koje primaju u svakoj regiji mozga funkcionirale prikladnim intenzitetima za trenutne zahtjeve – ni previsoke ni preniske – dopaminergične stanice kontinuirano povećavaju i smanjuju broj molekula dopamina koje pokreću. Dalje reguliraju količinu dopamina dostupnog za poticanje receptora povlačenjem nekih prethodno oslobođenih molekula dopamina natrag u sebe.

Kokain ometa ovaj potonji kontrolni mehanizam: veže transporter dopamina, protein koji dopaminergične stanice koriste za dohvaćanje molekula dopamina iz svoje okoline. Kao rezultat, s kokainom na brodu, molekule dopamina koje bi se inače pokupile ostaju u akciji. Dopamin se nakuplja i preaktivira stanice koje primaju.

Iako kokain također inhibira prijenosnike za ostale kemikalije neurotransmitera (noradrenalin i serotonin), smatra se da je njegovo djelovanje na dopaminski sustav općenito najvažnije. Da bismo razumjeli moćnu prirodu djelovanja kokaina, korisno je shvatiti da su putovi dopamina u mozgu u evolucijskom smislu vrlo stari. Rani začeci nalaze se u crvima i muhama, što nas vraća u evoluciju 2 milijarde godina. Dakle, kokain mijenja živčani sklop u mozgu koji je od temeljne važnosti za preživljavanje. Takve promjene utječu na pojedinca na dubok način koji znanstvenici još uvijek pokušavaju razumjeti.

POJEDINAČNI RIZIK OD Ovisnosti o kokainu

Što pojedine pojedince čini posebno osjetljivima na ovisnost, a druge relativno otpornima? Opsežne epidemiološke studije pokazuju da je otprilike polovica čovjekovog rizika za ovisnost o kokainu ili drugim drogama genetska (Goldstein, 2001; Nestler i Malenka, 2004). Ovaj stupanj nasljednosti premašuje stupanj mnogih drugih stanja koja se smatraju izrazito nasljednima, poput dijabetesa tipa 2 (neovisno o inzulinu), hipertenzije i raka dojke.

Specifični geni koji predstavljaju rizik za ovisnost o kokainu i dalje su nepoznati. Jedna je mogućnost da su barem neki od njih isti geni na koje utječe izloženost kokainu. Na primjer, varijacije gena koji kodiraju ΔFosB ili bilo koji od stotina drugih gena na koje utječe kokain mogle bi pridonijeti genetskom riziku za ovisnost. Kao ilustraciju lako je zamisliti da bi osoba s genom koji izražava ΔFosB na visokim razinama mogla biti sklonija ovisnosti; takva bi osoba bila analogna eksperimentalnim miševima koji su stvoreni da proizvode više ΔFosB i koji su posljedično tome skloniji ovisnosti. Također je moguće da su odgovorni i drugi geni – geni na koje izloženost kokainu ne utječe. Sada se radi na ispitivanju ovih alternativa.

Pronalaženje gena ranjivosti na ovisnost omogućit će nam identificiranje pojedinaca koji su u posebnom riziku od poremećaja ovisnosti i usmjeravanje na obrazovne i druge preventivne mjere. Također će nam pomoći da shvatimo kako čimbenici koji nisu genetika pridonose razvoju ovisnosti. Primjerice, već je odavno poznato da stres može povećati rizik pojedinca za ovisnost, ali kako stres stvara taj učinak i zašto to čini kod nekih pojedinaca, ali ne i kod drugih, ostaje tajna.

KLINIČKE RAMIFIKACIJE

Istraživanje za razumijevanje neurobiologije ovisnosti o kokainu ključno je jer dostupni tretmani ne rade svima, a najsigurniji put do konačnog liječenja, pa čak i izlječenja, kao i prevencije, jest kroz veće uvažavanje osnovnih neurobioloških mehanizama (Goldstein, 2001; O’Brien, 2003). Identifikacija temeljnih bioloških mehanizama bila je presudna za sve glavne pomake u liječenju drugih medicinskih poremećaja i nema razloga misliti da će ovisnost biti drugačija.

Do danas, većina napora na razvoju novih lijekova za liječenje ovisnosti o kokainu bila je usmjerena na sprečavanje ili suzbijanje akutnih učinaka lijeka. Primjerice, kokainska “cjepiva” dizajnirana su da molekule kokaina u krvi vežu antitijelima i tako sprječavaju njihov ulazak u mozak. Srodni pristup nastoji razviti lijek koji sprječava kokain da veže transporter dopamina, a da sam ne ometa normalnu funkciju transportera u pronalaženju dopamina. Još se nekim drugim pristupima pokušava iskoristiti činjenica da akutni učinci kokaina na mozak uključuju povećanu aktivaciju receptora dopamina. Živčane stanice NAc stvaraju pet vrsta dopaminskih receptora; lijekovi koji utječu na funkcioniranje jednog ili više njih, u teoriji bi mogli proizvesti palijativni učinak na ovisnost o kokainu. Ulažu se napori u svako od ovih područja, uključujući klinička ispitivanja, ali zasad nije zabilježen jasan proboj.

Potencijalno ograničenje ovih pristupa je da se usredotočuju na početne akcije kokaina, a ne na dugotrajne promjene koje su prisutne u mozgu nakon što se utvrdi ovisnost. Lijek usmjeren na sprečavanje ili poništavanje takvih promjena mogao bi biti učinkovit pristup liječenju ovisnosti o kokainu. Postoje doslovno stotine proteina koji bi mogli biti ciljani u razvoju takvog lijeka. Na primjer, ΔFosB, ili bilo koji od stotinjak proteina koje regulira, predstavljaju moguće ciljeve lijekova. Isto vrijedi i za brojne dodatne molekularne promjene povezane s ovisnošću o kokainu. Glutamatni receptori i receptori za moždane prirodne supstance slične opioidima (npr. Κ opioidni receptori) dva su primjera.

Na kraju će se razviti učinkoviti lijekovi za liječenje ovisnosti o kokainu, a najbolja strategija za napredak na ovom području je ciljanje na neurobiološke mehanizme, poput gore opisanih. Iako postupak traje vrlo dugo – može potrajati 10 do 20 godina da bi napredovao od identifikacije mehanizma bolesti do razvoja novog liječenja – ovaj je posao u tijeku i predstavlja najbolju nadu za one koji su ovisni.

Ljudi se često pitaju: Je li moguće liječenje ovisnosti o drogama drugim lijekom? Nije li ovisnost složeni psihološki i socijalni fenomen koji zahtijeva psihološke i socijalne tretmane? Odgovor na oba pitanja je “da”.

Iako psihološki i socijalni faktori prevladavaju u prezentaciji i dijagnozi ovisnosti, bolest je u osnovi biološka: promjene koje fizička tvar (lijek) uzrokuje u osjetljivom tjelesnom tkivu (mozgu). Današnji tretmani ne kontroliraju učinkovito biologiju ovisnosti, ostavljajući ovisniku dramatično izmijenjeni limbički sustav. Tada mora raditi protiv moćnih bioloških sila da se oporavi od ovisnosti; oni koji uspiju to često čine tek nakon mnogo pokušaja, a mnogi i ne uspiju.

Iako je lijek koji se suprotstavlja moćnim biološkim silama ovisnosti ključan, to neće biti “čarobni metak”. Ljudi koji se oporavljaju od ovisnosti uvijek će trebati podršku i rehabilitaciju kako bi obnovili svoj život. Vjerojatno djelotvorni psihosocijalni tretmani ovisnosti djeluju uzrokujući promjene u mozgu, možda čak i neke iste promjene koje će proizvesti učinkoviti lijekovi. Iako je trenutno dostupno vrlo malo podataka o neurobiološkim mehanizmima u osnovi psihosocijalnog liječenja, ovo je tema od velikog interesa.

ZAKLJUČAK

U posljednja dva desetljeća znanstvenici su utvrdili kako kokain stvara opijenost svojim početnim učincima u limbičkom sustavu mozga, a mi počinjemo shvaćati neurobiološke mehanizme koji leže u osnovi kasnijeg i dugotrajnijeg učinka ranjivosti žudnje i relapsa lijeka. Među najintrigantnijim od ovih mehanizama je povišenje genetskog transkripcijskog faktora ΔFosB, molekule koja traje približno 2 mjeseca i teoretski može promovirati strukturne promjene neurona koje mogu trajati cjeloživotno. Najvažniji cilj za sljedeće desetljeće je prevesti znanje koje smo već stekli, zajedno sa svim budućim napretkom, u bolje tretmane za ovisnost.

Leave a Comment

Your email address will not be published.

You have to enter the correct password

Scroll to Top