Kokainsucht

Die Neurobiologie der Kokainsucht

Kokain erzeugt seine psychoaktiven und süchtig machenden Wirkungen hauptsächlich durch Einwirkung auf das limbische System des Gehirns, eine Reihe miteinander verbundener Regionen, die das Vergnügen und die Motivation regulieren. Eine anfängliche, kurzfristige Wirkung – ein Aufbau des neurochemischen Dopamins – führt zu Euphorie und dem Wunsch, das Medikament erneut einzunehmen. Die Forscher versuchen zu verstehen, wie die vielen Langzeiteffekte von Kokain das anhaltende Verlangen der Sucht und das Risiko eines Rückfalls hervorrufen. Im Labor des Autors konzentrierte sich die Arbeit auf den Aufbau des genetischen Transkriptionsfaktors ΔFosB. Die ΔFosB-Spiegel im limbischen System korrelieren mit suchtähnlichen Verhaltensweisen bei Mäusen und können sehr lang anhaltende Veränderungen der Nervenzellstruktur auslösen. Das weitere Streben nach diesem und ähnlichen Hinweisen sind erste Schritte zu einem vollständigen Verständnis des Übergangs vom Kokainmissbrauch zur Sucht – und letztendlich zu wirksameren Behandlungen für Suchtkranke.

Vor etwa 20 Jahren identifizierten Wissenschaftler die spezifischen Gehirnmechanismen, die dem Kokainhoch zugrunde liegen. Seitdem haben sich Neurobiologen auf die folgenden Fragen konzentriert: Was bewirkt chronischer Kokainmissbrauch im Gehirn, um Sucht zu verursachen? Wie führt eine wiederholte Kokainexposition dazu, dass Personen das Medikament zwangsweise weiterhin einnehmen, selbst wenn sie wissen, dass es sie ihre Arbeit, ihren Besitz, ihre Angehörigen, ihre Freiheit und sogar ihr Leben kosten kann? Warum fällt es Menschen mit jedem Grund und jeder Absicht, endgültig aufzuhören, so schwer, von der Droge wegzukommen, und warum bleiben sie nach Jahren der Abstinenz anfällig für Rückfälle?

Wir haben noch keine vollständigen Antworten auf diese Fragen, aber wir haben viel gelernt. Wir wissen jetzt, dass Kokain die Gehirnzellen auf verschiedene Weise beeinflusst. Einige seiner Effekte werden schnell wieder normal. Andere bleiben wochenlang bestehen, nachdem das Medikament das Gehirn verlassen hat. Bei wiederholter Exposition gegenüber Kokain führen diese kurz- und mittelfristigen Effekte kumulativ zu weiteren Effekten, die Monate oder Jahre andauern und irreversibel sein können.

Dieser Artikel präsentiert in groben Zügen das sich abzeichnende Bild der Neurobiologie der Kokainsucht. Es beginnt mit einem kurzen Überblick über die unmittelbaren Auswirkungen von Kokain auf die Gehirnfunktion und konzentriert sich dann auf zwei kürzlich entdeckte Arten von Auswirkungen: Veränderungen der genetischen Aktivität, die Wochen andauern, und Veränderungen der Nervenzellstruktur, die Monate und möglicherweise viel länger anhalten. Ein Protein namens ΔFosB, das derzeit vom Autor untersucht wird, liefert ein Beispiel – wir vermuten ein wichtiges – dafür, wie Änderungen der Genaktivität strukturelle Änderungen während des Fortschreitens vom Missbrauch zur Sucht fördern können. Schließlich wird in dem Artikel erörtert, wie Untersuchungen zur Neurobiologie des Kokainmissbrauchs Hinweise auf die Anfälligkeit für Kokain und die klinischen Auswirkungen dieser Forschung liefern.

COCAINES ERSTER EFFEKT: DOPAMINAUFBAU

Kokain wird geschnupft, geraucht oder injiziert und gelangt schnell in den Blutkreislauf und dringt in das Gehirn ein. Das Medikament erreicht seine unmittelbare psychologische Hauptwirkung – das Hoch -, indem es einen Aufbau des neurochemischen Dopamins verursacht.

Dopamin wirkt als Schrittmacher für viele Nervenzellen im gesamten Gehirn. In jedem Moment unseres Lebens ist Dopamin dafür verantwortlich, dass diese Zellen auf dem richtigen Aktivitätsniveau bleiben, um unsere Bedürfnisse und Ziele zu erreichen. Wann immer wir unsere Muskeln oder unseren Geist mobilisieren müssen, um härter oder schneller zu arbeiten, treibt Dopamin einige der beteiligten Gehirnzellen an, um sich der Herausforderung zu stellen.

Dopamin stammt aus einer Reihe von Gehirnzellen, sogenannten dopaminergen (Dopamin produzierenden) Zellen, die Dopaminmoleküle herstellen und in ihre Umgebung befördern. Einige der frei schwebenden Dopaminmoleküle binden an Rezeptorproteine ​​benachbarter (empfangender) Zellen. Einmal gebunden, stimuliert das Dopamin die Rezeptoren, elektrische Impulse in den empfangenden Zellen zu verändern und dadurch die Funktion der Zellen zu verändern.

Je mehr Dopaminmoleküle mit Rezeptoren in Kontakt kommen, desto stärker verändern sich die elektrischen Eigenschaften der empfangenden Zellen. Damit die empfangenden Zellen in jeder Gehirnregion mit angemessenen Intensitäten für die aktuellen Anforderungen funktionieren – weder zu hoch noch zu niedrig -, erhöhen und verringern die dopaminergen Zellen kontinuierlich die Anzahl der Dopaminmoleküle, die sie auslösen. Sie regulieren ferner die Menge an Dopamin, die zur Stimulierung der Rezeptoren verfügbar ist, indem sie einige zuvor freigesetzte Dopaminmoleküle in sich zurückziehen.

Kokain stört diesen letzteren Kontrollmechanismus: Es bindet den Dopamintransporter, ein Protein, mit dem die dopaminergen Zellen Dopaminmoleküle aus ihrer Umgebung abrufen. Mit Kokain an Bord bleiben Dopaminmoleküle, die sonst aufgenommen würden, in Aktion. Dopamin baut die empfangenden Zellen auf und überaktiviert sie.

Obwohl Kokain auch die Transporter für andere Neurotransmitter-Chemikalien (Noradrenalin und Serotonin) hemmt, wird allgemein angenommen, dass seine Wirkungen auf das Dopaminsystem am wichtigsten sind. Um die Kraft der Kokainwirkungen zu verstehen, ist es hilfreich zu erkennen, dass die Dopaminwege im Gehirn evolutionär sehr alt sind. Frühe Ansätze finden sich in Würmern und Fliegen, die uns 2 Milliarden Jahre in der Evolution zurückbringen. Somit verändert Kokain einen neuronalen Kreislauf im Gehirn, der für das Überleben von grundlegender Bedeutung ist. Solche Veränderungen wirken sich auf den Einzelnen auf tiefgreifende Weise aus, die Wissenschaftler immer noch zu verstehen versuchen.

INDIVIDUELLES RISIKO FÜR COCAINE-SUCHT

Was macht bestimmte Personen besonders anfällig für Sucht und andere relativ widerstandsfähig? Umfangreiche epidemiologische Studien zeigen, dass etwa die Hälfte des Risikos einer Person für die Abhängigkeit von Kokain oder anderen Drogen genetisch bedingt ist (Goldstein, 2001; Nestler und Malenka, 2004). Dieser Grad an Erblichkeit übertrifft den vieler anderer Erkrankungen, die als hoch vererbbar gelten, wie Typ-2-Diabetes (nicht insulinabhängig), Bluthochdruck und Brustkrebs.

Die spezifischen Gene, die das Risiko einer Kokainsucht bergen, sind unbekannt. Eine Möglichkeit besteht darin, dass zumindest einige von ihnen dieselben Gene sind, die von der Kokainexposition betroffen sind. Beispielsweise könnten Variationen in den Genen, die für ΔFosB oder eines von Hunderten anderen von Kokain betroffenen Genen kodieren, möglicherweise zum genetischen Suchtrisiko beitragen. Zur Veranschaulichung ist es leicht vorstellbar, dass ein Individuum mit einem Gen, das ΔFosB in hohen Konzentrationen exprimiert, anfälliger für Sucht ist; Eine solche Person wäre analog zu den experimentellen Mäusen, die so konstruiert sind, dass sie mehr ΔFosB produzieren und folglich anfälliger für Sucht sind. Es ist auch möglich, dass andere Gene – Gene, die nicht von der Kokainexposition betroffen sind – dafür verantwortlich sind. Derzeit wird daran gearbeitet, diese Alternativen zu prüfen.

Durch die Suche nach Suchtanfälligkeitsgenen können wir Personen identifizieren, bei denen ein besonderes Risiko für eine Suchtstörung besteht, und sie auf Aufklärungs- und andere Präventionsmaßnahmen ausrichten. Es wird uns auch helfen zu verstehen, wie andere Faktoren als die Genetik zur Entwicklung der Sucht beitragen. Zum Beispiel ist seit langem bekannt, dass Stress das Suchtrisiko eines Menschen erhöhen kann, aber wie Stress diesen Effekt hervorruft und warum er dies bei einigen Menschen tut, bei anderen jedoch nicht, bleibt ein Rätsel.

KLINISCHE RAMIFIKATIONEN DER COCAINE-SUCHT

Forschungen zum Verständnis der Neurobiologie der Kokainsucht sind unerlässlich, da die verfügbaren Behandlungen nicht für alle geeignet sind und der sicherste Weg zu endgültigen Behandlungen und sogar Heilungen sowie zur Prävention darin besteht, die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen besser zu verstehen (Goldstein, 2001; O’Brien, 2003). Die Identifizierung der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen war entscheidend für alle wichtigen Fortschritte bei der Behandlung anderer medizinischer Erkrankungen, und es gibt keinen Grund zu der Annahme, dass die Sucht anders sein wird.

Bisher konzentrierten sich die meisten Bemühungen zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung der Kokainsucht darauf, die akuten Wirkungen des Arzneimittels zu verhindern oder zu unterdrücken. Kokain-Impfstoffe zum Beispiel sollen Kokainmoleküle im Blut mit Antikörpern binden und so verhindern, dass sie ins Gehirn gelangen. Ein verwandter Ansatz zielt darauf ab, ein Medikament zu entwickeln, das verhindert, dass Kokain den Dopamintransporter bindet, ohne die normale Funktion des Transporters bei der Dopaminrückgewinnung zu beeinträchtigen. Wieder andere Ansätze versuchen, die Tatsache auszunutzen, dass die akuten Auswirkungen von Kokain auf das Gehirn eine verstärkte Aktivierung von Dopaminrezeptoren beinhalten. NAc-Nervenzellen bilden fünf Arten von Dopaminrezeptoren; Medikamente, die die Funktion eines oder mehrerer von ihnen beeinträchtigen, könnten theoretisch eine palliative Wirkung auf die Kokainsucht haben. In jedem dieser Bereiche, einschließlich klinischer Studien, werden Anstrengungen unternommen, aber bisher wurde kein klarer Durchbruch gemeldet.

Eine mögliche Einschränkung dieser Ansätze besteht darin, dass sie sich auf die anfänglichen Aktionen von Kokain konzentrieren und nicht auf die lang anhaltenden Veränderungen, die im Gehirn vorhanden sind, sobald eine Sucht festgestellt wurde. Ein Medikament zur Verhinderung oder Umkehrung solcher Veränderungen könnte ein wirksamer Ansatz zur Behandlung der Kokainsucht sein. Es gibt buchstäblich Hunderte von Proteinen, auf die bei der Entwicklung eines solchen Medikaments abgezielt werden könnte. Zum Beispiel stellen ΔFosB oder eines der ungefähr hundert Proteine, die es reguliert, mögliche Arzneimittelziele dar. Gleiches gilt für zahlreiche zusätzliche molekulare Veränderungen, die mit der Kokainsucht zusammenhängen. Glutamatrezeptoren und Rezeptoren für die natürlichen opioidähnlichen Substanzen des Gehirns (z. B. κ-Opioidrezeptoren) sind zwei Beispiele.

Wirksame Medikamente zur Behandlung der Kokainsucht werden schließlich entwickelt, und die beste Strategie für Fortschritte in diesem Bereich besteht darin, auf neurobiologische Mechanismen wie die oben beschriebenen abzuzielen. Obwohl der Prozess sehr lange dauert – es kann 10 bis 20 Jahre dauern, bis ein Krankheitsmechanismus identifiziert und eine neue Behandlung entwickelt wird -, ist diese Arbeit im Gange und stellt die beste Hoffnung für Suchtkranke dar.

Die Leute fragen oft: Ist es möglich, eine Drogenabhängigkeit mit einer anderen Droge zu behandeln? Ist Sucht nicht ein komplexes psychologisches und soziales Phänomen, das psychologische und soziale Behandlungen erfordert? Die Antwort auf beide Fragen lautet “Ja”.

Obwohl bei der Darstellung und Diagnose von Sucht psychologische und soziale Faktoren vorherrschen, ist die Krankheit im Kern biologisch: Veränderungen, die eine physische Substanz (Droge) im gefährdeten Körpergewebe (Gehirn) verursacht. Die heutigen Behandlungen kontrollieren die Biologie der Sucht nicht effektiv und hinterlassen dem süchtigen Menschen ein dramatisch verändertes limbisches System. Er oder sie muss dann gegen starke biologische Kräfte arbeiten, um sich von der Sucht zu erholen. diejenigen, die Erfolg haben, tun dies oft erst nach vielen Versuchen, und viele haben keinen Erfolg.

Während ein Medikament, das den starken biologischen Kräften der Sucht entgegenwirkt, unerlässlich ist, wird es kein „Wundermittel“ sein. Menschen, die sich von einer Sucht erholen, werden immer Unterstützung und Rehabilitation brauchen, um ihr Leben wieder aufzubauen. Vermutlich wirken wirksame psychosoziale Behandlungen für Sucht, indem sie Veränderungen im Gehirn verursachen, vielleicht sogar einige der gleichen Veränderungen, die durch wirksame Medikamente hervorgerufen werden. Während derzeit nur sehr wenige Informationen über die neurobiologischen Mechanismen verfügbar sind, die psychosozialen Behandlungen zugrunde liegen, ist dies ein Thema von großem Interesse.

FAZIT

In den letzten zwei Jahrzehnten haben Wissenschaftler festgestellt, wie Kokain durch seine anfänglichen Auswirkungen auf das limbische System des Gehirns eine Vergiftung hervorruft, und wir beginnen, die neurobiologischen Mechanismen zu verstehen, die den sich später entwickelnden und länger anhaltenden Auswirkungen des Verlangens und der Rückfallanfälligkeit des Arzneimittels zugrunde liegen. Zu den faszinierendsten dieser Mechanismen gehört die Erhöhung des genetischen Transkriptionsfaktors ΔFosB, eines Moleküls, das ungefähr 2 Monate anhält und theoretisch Veränderungen der Neuronenstruktur fördern kann, die möglicherweise lebenslang bestehen bleiben. Das wichtigste Ziel für das nächste Jahrzehnt ist es, das bereits gewonnene Wissen sowie zukünftige Fortschritte in bessere Suchtbehandlungen umzusetzen.

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