Kokainavhengighet

Neurobiologien til kokainavhengighet

Kokain produserer sine psykoaktive og vanedannende effekter primært ved å virke på hjernens limbiske system, et sett med sammenkoblede regioner som regulerer glede og motivasjon. En innledende, kortsiktig effekt – en opphopning av nevrokjemisk dopamin – gir opphav til eufori og et ønske om å ta stoffet igjen. Forskere søker å forstå hvordan kokainens mange langsiktige effekter gir avhengighetens vedvarende trang og risiko for tilbakefall. I forfatterens laboratorium har arbeidet fokusert på oppbygging av den genetiske transkripsjonsfaktoren ΔFosB. Nivåer av ΔFosB i det limbiske systemet korrelerer med avhengighetslignende oppførsel hos mus og kan utløse meget langvarige endringer i nervecellestrukturen. Videre jakt på dette og lignende fører er første skritt mot en fullstendig forståelse av overgangen fra kokainmisbruk til avhengighet – og til slutt mer effektive behandlinger for de som er avhengige.

For rundt 20 år siden identifiserte forskere de spesifikke hjernemekanismene som ligger til grunn for kokain. Siden den gang har nevrobiologer fokusert på oppfølgingsspørsmålene: Hva gjør kronisk kokainmisbruk med hjernen for å forårsake avhengighet? I kliniske termer, hvordan får gjentatt kokaineksponering enkeltpersoner tvangsmessig til å fortsette å ta stoffet selv når de vet at det kan koste dem jobben, eiendelene, de kjære, friheten og til og med livet? Hvorfor synes folk med all grunn og intensjon om å slutte for godt, det er så vanskelig å komme vekk fra stoffet, og hvorfor er de fortsatt sårbare for tilbakefall etter mange år med avholdenhet?

Vi har foreløpig ikke fullstendige svar på disse spørsmålene, men vi har lært mye. Vi vet nå at kokain påvirker hjerneceller på en rekke måter. Noen av effektene blir raskt normale. Andre vedvarer i flere uker etter at stoffet forlater hjernen. Ved gjentatt eksponering for kokain gir disse kort- og mellomtidseffektene kumulativt opphav til ytterligere effekter som varer i måneder eller år og kan være irreversible.

Denne artikkelen presenterer bredt det nye bildet av kokainavhengighetens nevrobiologi. Det begynner med en kort gjennomgang av kokainens umiddelbare effekter på hjernens funksjon, og fokuserer deretter på to nylig oppdagede typer effekter: endringer i genetisk aktivitet som varer i flere uker, og endringer i nervecellestrukturen som varer i flere måneder og muligens mye lenger. Et protein kalt ΔFosB, som for tiden studeres av forfatteren, gir et eksempel – vi mistenker et viktig – av hvordan endringer i genaktivitet kan fremme strukturelle endringer under progresjonen fra misbruk til avhengighet. Til slutt diskuterer artikkelen hvordan undersøkelser av nevrobiologi av kokainmisbruk gir ledetråder til kokain sårbarhet og de kliniske implikasjonene av den forskningen.

COCAINE’S INNLEDENDE EFFEKT: DOPAMINE BUILDUP

Snortet, røkt eller injisert, kommer kokain raskt inn i blodet og trenger inn i hjernen. Legemidlet oppnår sin viktigste umiddelbare psykologiske effekt – den høye – ved å forårsake opphopning av nevrokjemisk dopamin.

Dopamin fungerer som en pacesetter for mange nerveceller i hele hjernen. I hvert øyeblikk av livet vårt er dopamin ansvarlig for å holde cellene opererer på passende aktivitetsnivå for å oppnå våre behov og mål. Når vi trenger å mobilisere musklene eller tankene våre for å jobbe hardere eller raskere, driver dopamin noen av de involverte hjernecellene til å takle utfordringen.

Dopamin stammer fra et sett hjerneceller, kalt dopaminerge (dopaminfremstillende) celler, som produserer dopaminmolekyler og lanserer dem i omgivelsene. Noen av de fritt flytende dopaminmolekylene henger seg fast på reseptorproteiner på nærliggende (mottakende) celler. Når den er festet, stimulerer dopamin reseptorene til å endre elektriske impulser i de mottakende cellene og derved endre cellens funksjon.

Jo flere dopaminmolekyler kommer i kontakt med reseptorer, jo mer endres de elektriske egenskapene til de mottakende cellene. For å holde mottakscellene i hver hjerneområde i passende intensitet for gjeldende krav – verken for høye eller for lave – øker og reduserer de dopaminerge cellene kontinuerlig antall dopaminmolekyler de lanserer. De regulerer ytterligere mengden dopamin tilgjengelig for å stimulere reseptorene ved å trekke noen tidligere frigitte dopaminmolekyler inn i seg selv.

Kokain forstyrrer denne sistnevnte kontrollmekanismen: Den binder dopamintransportøren, et protein som de dopaminerge cellene bruker for å hente dopaminmolekyler fra omgivelsene. Som et resultat, med kokain om bord, forblir dopaminmolekyler som ellers ville bli plukket opp. Dopamin bygger opp og overaktiverer mottakscellene.

Selv om kokain også hemmer transportørene for andre nevrotransmitterkjemikalier (noradrenalin og serotonin), antas dets handlinger på dopaminsystemet generelt å være viktigst. For å forstå den kraftige naturen til kokainens handlinger, er det nyttig å innse at dopaminveier i hjernen er veldig gamle i evolusjonære termer. Tidlige rudiment finnes i ormer og fluer, som tar oss 2 milliarder år tilbake i evolusjonen. Dermed endrer kokain en nevral krets i hjernen som er av grunnleggende betydning for overlevelse. Slike endringer påvirker individet på dype måter som forskere fremdeles prøver å forstå.

INDIVIDUELL RISIKO FOR KOKAINAVBRUK

Hva gjør visse individer spesielt utsatt for avhengighet og andre relativt motstandsdyktige? Omfattende epidemiologiske studier viser at omtrent halvparten av en persons risiko for avhengighet av kokain eller andre rusmidler er genetisk (Goldstein, 2001; Nestler og Malenka, 2004). Denne arvelighetsgraden overstiger den for mange andre tilstander som anses som svært arvelige, som type 2 (ikke-insulinavhengig) diabetes, hypertensjon og brystkreft.

De spesifikke gener som gir risiko for kokainavhengighet forblir ukjente. En mulighet er at i det minste noen av dem er de samme genene som påvirkes av kokaineksponering. For eksempel kan variasjoner i genene som koder for ΔFosB eller noen av hundrevis av andre gener som er påvirket av kokain, tenkelig bidra til den genetiske risikoen for avhengighet. Som illustrasjon er det lett å forestille seg at et individ med et gen som uttrykker ΔFosB på høye nivåer, kan være mer utsatt for avhengighet; en slik person ville være analog med eksperimentelle mus som er konstruert for å produsere mer ΔFosB og er følgelig mer avhengighetsutsatt. Det er også mulig at andre gener – gener som ikke påvirkes av kokaineksponering – er ansvarlige. Det arbeides nå med å undersøke disse alternativene.

Å finne avhengighetssårbarhetsgener vil gjøre det mulig for oss å identifisere personer som har særlig risiko for en vanedannende lidelse og målrette dem mot pedagogiske og andre forebyggende tiltak. Det vil også hjelpe oss å forstå hvordan andre faktorer enn genetikk bidrar til utviklingen av avhengighet. For eksempel har det lenge vært kjent at stress kan øke individets risiko for avhengighet, men hvordan stress produserer denne effekten, og hvorfor det gjør det hos noen individer, men ikke andre, er fortsatt et mysterium.

KLINISKE RAMIFIKASJONER AV KOKAINAVBRUK

Forskning for å forstå neurobiologien til kokainavhengighet er viktig fordi tilgjengelige behandlinger ikke fungerer for alle, og den sikreste veien mot definitive behandlinger og til og med kurer, samt forebygging, er gjennom større forståelse av de underliggende nevrobiologiske mekanismene (Goldstein, 2001; O’Brien, 2003). Identifiseringen av underliggende biologiske mekanismer har vært avgjørende for alle viktige fremskritt innen behandling av andre medisinske lidelser, og det er ingen grunn til å tro at avhengighet vil være annerledes.

Hittil har de fleste anstrengelser for å utvikle nye medisiner for behandling av kokainavhengighet fokusert på å forebygge eller undertrykke stoffets akutte effekter. Kokain “vaksiner”, for eksempel, er designet for å binde kokainmolekyler i blodet med antistoffer og slik hindre dem i å komme inn i hjernen. En relatert tilnærming søker å utvikle medisiner som hindrer kokain i å binde dopamintransportøren uten at det forstyrrer transportørens normale funksjon av dopamininnhenting. Atter andre tilnærminger forsøker å utnytte det faktum at kokainens akutte effekter på hjernen innebærer økt aktivering av dopaminreseptorer. NAc nerveceller lager fem typer dopaminreseptorer; medisiner som påvirker funksjonen til en eller flere av dem, kan i teorien gi en palliativ effekt på kokainavhengighet. Det pågår en innsats innen hvert av disse områdene, inkludert kliniske studier, men foreløpig er det ikke rapportert noe klart gjennombrudd.

En potensiell begrensning av disse tilnærmingene er at de fokuserer på kokainens første handlinger, ikke på de langvarige endringene som er tilstede i hjernen når avhengighet er etablert. En medisin som tar sikte på å forhindre eller reversere slike endringer kan være en effektiv tilnærming for behandling av kokainavhengighet. Det er bokstavelig talt hundrevis av proteiner som kan være målrettet mot utvikling av en slik medisinering. For eksempel representerer ΔFosB, eller noe av de hundre eller så proteiner det regulerer, mulige medikamentmål. Det samme gjelder mange andre molekylære endringer som har vært involvert i kokainavhengighet. Glutamatreseptorer og reseptorer for hjernens naturlige opioidlignende stoffer (f.eks. Κ opioidreseptorer) er to eksempler.

Effektive medisiner for behandling av kokainavhengighet vil etter hvert bli utviklet, og den beste strategien for fremgang på dette området er å målrette nevrobiologiske mekanismer, som de som er beskrevet ovenfor. Selv om prosessen tar veldig lang tid – det kan ta 10 til 20 år å gå fra identifisering av en sykdomsmekanisme til utvikling av en ny behandling – dette arbeidet pågår og representerer det beste håp for de som er avhengige.

Folk spør ofte: Er det mulig å behandle en rusavhengighet med et annet stoff? Er ikke avhengighet et komplekst psykologisk og sosialt fenomen som krever psykologiske og sosiale behandlinger? Svaret på begge spørsmålene er “ja.”

Selv om psykologiske og sosiale faktorer dominerer i presentasjonen og diagnosen avhengighet, er sykdommen i sin kjerne biologisk: endringer som en fysisk substans (medikament) forårsaker i sårbart kroppsvev (hjerne). Dagens behandlinger styrer ikke avhengighetsbiologien effektivt, og etterlater det avhengige individet med et dramatisk endret limbisk system. Han eller hun må da arbeide mot kraftige biologiske krefter for å komme seg etter avhengighet; de som lykkes, gjør det ofte bare etter mange forsøk, og mange lykkes ikke.

Selv om det er viktig med medisiner som motvirker de sterke biologiske kreftene til avhengighet, vil det ikke være en “magisk kule”. Mennesker i utvinning etter avhengighet vil alltid trenge støtte og rehabilitering for å gjenoppbygge livet. Antagelig fungerer effektive psykososiale behandlinger for avhengighet ved å forårsake endringer i hjernen, kanskje til og med noen av de samme endringene som vil bli produsert av effektive medisiner. Mens det for øyeblikket er svært lite informasjon om de nevrobiologiske mekanismene som ligger til grunn for psykososiale behandlinger, er dette et tema av stor interesse.

KONKLUSJON

I løpet av de siste to tiårene har forskere bestemt hvordan kokain produserer rus gjennom de første effektene i hjernens limbiske system, og vi begynner å forstå de nevrobiologiske mekanismene som ligger til grunn for stoffets senere utviklende og lengre varige effekter av sårbarhet og tilbakefall. Blant de mest spennende av disse mekanismene er heving av den genetiske transkripsjonsfaktoren ΔFosB, et molekyl som varer i omtrent 2 måneder og teoretisk kan fremme nevronstrukturelle endringer som potensielt har livslang utholdenhet. Det viktigste målet for det neste tiåret er å oversette kunnskapen vi allerede har fått, sammen med fremtidige fremskritt vi gjør, til bedre behandlinger for avhengighet.

Leave a Comment

Your email address will not be published.

You have to enter the correct password

Scroll to Top