DEPENDENȚA DE COCAINĂ

Neurobiologia dependenței de cocaină

Cocaina își produce efectele psihoactive și dependente, acționând în primul rând asupra sistemului limbic al creierului, un set de regiuni interconectate care reglează plăcerea și motivația. Un efect inițial pe termen scurt – o acumulare de dopamină neurochimică – dă naștere la euforie și la dorința de a lua din nou medicamentul. Cercetătorii caută să înțeleagă cum efectele pe termen lung ale cocainei produc pofta persistentă a dependenței și riscul de recidivă. În laboratorul autorului, lucrările s-au concentrat pe acumularea factorului de transcripție genetică osFosB. Nivelurile de osFosB din sistemul limbic se corelează cu comportamente asemănătoare dependenței la șoareci și pot precipita modificări foarte durabile ale structurii celulelor nervoase. Urmărirea ulterioară a acestui lucru și a unor exemple similare sunt primii pași către o înțelegere completă a tranziției de la abuzul de cocaină la dependență – și, în cele din urmă, tratamente mai eficiente pentru cei care sunt dependenți.

Acum vreo 20 de ani, oamenii de știință au identificat mecanismele specifice creierului care stau la baza nivelului ridicat de cocaină. De atunci, neurobiologii s-au concentrat pe întrebările ulterioare: Ce face abuzul cronic de cocaină asupra creierului pentru a provoca dependență? În termeni clinici, cum expunerea repetată la cocaină îi face pe indivizi să continue să ia droguri în mod compulsiv chiar și atunci când știu că le poate costa slujbele, posesiunile, persoanele dragi, libertatea și chiar viața lor? De ce persoanelor cu toate motivele și intenția de a renunța definitiv le este atât de greu să se îndepărteze de droguri și de ce rămân vulnerabile la recidivă după ani de abstinență?

Nu avem încă răspunsuri complete la aceste întrebări, dar am învățat multe. Acum știm că cocaina afectează celulele creierului într-o varietate de moduri. Unele dintre efectele sale revin rapid la normal. Alții persistă săptămâni întregi după ce medicamentul părăsește creierul. Cu expunerea repetată la cocaină, aceste efecte pe termen scurt și intermediar generează cumulativ efecte suplimentare care durează luni sau ani și pot fi ireversibile.

Acest articol prezintă în linii mari imaginea emergentă a neurobiologiei dependenței de cocaină. Începe cu o scurtă trecere în revistă a efectelor imediate ale cocainei asupra funcției creierului, apoi se concentrează pe două tipuri de efecte descoperite mai recent: modificări ale activității genetice care durează săptămâni și modificări ale structurii celulelor nervoase care durează luni și posibil mult mai mult. O proteină numită osFosB, în prezent în studiu de către autor, oferă un exemplu – bănuim că este unul important – al modului în care modificările activității genice pot promova modificări structurale în timpul progresului de la abuz la dependență. În cele din urmă, articolul discută despre modul în care investigațiile asupra neurobiologiei abuzului de cocaină oferă indicii privind vulnerabilitatea cocainei și implicațiile clinice ale acestei cercetări.

EFECTUL INIȚIAL AL COCAINEI: DOPAMINE BUILDUP

Pufăit, fumat sau injectat, cocaina pătrunde rapid în sânge și pătrunde în creier. Medicamentul își atinge principalul efect psihologic imediat – cel ridicat – provocând acumularea de dopamină neurochimică.

Dopamina acționează ca un ritm pentru multe celule nervoase din creier. În fiecare moment al vieții noastre, dopamina este responsabilă pentru menținerea acelor celule la nivelurile adecvate de activitate pentru a ne îndeplini nevoile și obiectivele. Ori de câte ori trebuie să ne mobilizăm mușchii sau mintea pentru a lucra mai mult sau mai repede, dopamina determină unele dintre celulele creierului implicate să facă față provocării.

Dopamina provine dintr-un set de celule cerebrale, numite celule dopaminergice (producătoare de dopamină), care fabrică molecule de dopamină și le lansează în împrejurimile lor. Unele dintre moleculele de dopamină care plutesc liber se prind de proteinele receptorilor de pe celulele vecine (primitoare). Odată atașată, dopamina stimulează receptorii să modifice impulsurile electrice din celulele receptoare și astfel să modifice funcția celulelor.

Cu cât mai multe molecule de dopamină intră în contact cu receptorii, cu atât proprietățile electrice ale celulelor receptoare sunt modificate. Pentru a menține celulele receptoare din fiecare regiune a creierului funcționând la intensități adecvate cerințelor actuale – nici prea mari, nici prea mici – celulele dopaminergice cresc și scad continuu numărul de molecule de dopamină pe care le lansează. Acestea reglează în continuare cantitatea de dopamină disponibilă pentru a stimula receptorii prin tragerea unor molecule de dopamină eliberate anterior înapoi în ele.

Cocaina interferează cu acest ultim mecanism de control: leagă transportorul de dopamină, o proteină pe care celulele dopaminergice o utilizează pentru a extrage moleculele de dopamină din mediul înconjurător. Ca urmare, cu cocaină la bord, moleculele de dopamină care altfel ar fi preluate rămân în acțiune. Dopamina se acumulează și supraactivează celulele receptoare.

Deși cocaina inhibă și transportatorii pentru alte substanțe chimice ale neurotransmițătorilor (norepinefrină și serotonină), acțiunile sale asupra sistemului dopaminic sunt considerate, în general, cele mai importante. Pentru a înțelege natura puternică a acțiunilor cocainei, este util să ne dăm seama că căile dopaminei din creier sunt foarte vechi în termeni evolutivi. Primele rudimente se găsesc în viermi și muște, care ne duc înapoi cu 2 miliarde de ani în evoluție. Astfel, cocaina modifică un circuit neuronal din creier care are o importanță fundamentală pentru supraviețuire. Astfel de modificări afectează individul în moduri profunde pe care oamenii de știință încă încearcă să le înțeleagă.

RISC INDIVIDUAL DE ADDICȚIE LA COCAINĂ

Ce face ca anumite persoane să fie deosebit de vulnerabile la dependență și altele relativ rezistente? Studii epidemiologice extinse arată că aproximativ jumătate din riscul unei persoane de dependență de cocaină sau alte droguri este genetic (Goldstein, 2001; Nestler și Malenka, 2004). Acest grad de ereditate îl depășește pe cel al multor alte afecțiuni care sunt considerate extrem de ereditare, cum ar fi diabetul de tip 2 (non-dependent de insulină), hipertensiunea și cancerul de sân.

Genele specifice care conferă risc de dependență de cocaină rămân necunoscute. O posibilitate este ca cel puțin unele dintre ele să fie aceleași gene care sunt afectate de expunerea la cocaină. De exemplu, variațiile genelor care codifică ΔFosB sau oricare dintre sutele de alte gene afectate de cocaină ar putea contribui la riscul genetic de dependență. Este ușor de imaginat, ca ilustrare, că o persoană cu o genă care exprimă ΔFosB la niveluri ridicate ar putea fi mai predispusă la dependență; o astfel de persoană ar fi analogă șoarecilor experimentali care sunt proiectați pentru a produce mai mult FosB și, în consecință, sunt mai predispuși la dependență. De asemenea, este posibil ca alte gene – gene neafectate de expunerea la cocaină – să fie responsabile. Se lucrează acum la examinarea acestor alternative.

Găsirea genelor de vulnerabilitate a dependenței ne va permite să identificăm indivizii care prezintă un risc deosebit pentru o tulburare de dependență și să îi vizăm pentru măsuri educative și alte măsuri preventive. De asemenea, ne va ajuta să înțelegem modul în care alți factori decât geneticii contribuie la dezvoltarea dependenței. De exemplu, se știe de multă vreme că stresul poate crește riscul de dependență al unei persoane, dar modul în care stresul produce acest efect și de ce o face la unii indivizi, dar nu la alții, rămâne un mister.

RAMIFICĂRI CLINICE ALE ADDICȚIEI LA COCAINĂ

Cercetarea pentru a înțelege neurobiologia dependenței de cocaină este esențială, deoarece tratamentele disponibile nu funcționează pentru toată lumea, iar calea cea mai sigură către tratamente definitive și chiar vindecări, precum și prevenire, este printr-o mai mare apreciere a mecanismelor neurobiologice subiacente (Goldstein, 2001; O’Brien, 2003). Identificarea mecanismelor biologice subiacente a fost crucială pentru toate progresele majore în tratamentul altor tulburări medicale și nu există niciun motiv să credem că dependența va fi diferită.

Până în prezent, majoritatea eforturilor de a dezvolta noi medicamente pentru tratamentul dependenței de cocaină s-au concentrat pe prevenirea sau suprimarea efectelor acute ale medicamentului. „Vaccinurile” împotriva cocainei, de exemplu, sunt concepute pentru a lega moleculele de cocaină din sânge cu anticorpi și pentru a le împiedica să pătrundă în creier. O abordare asociată urmărește să dezvolte un medicament care împiedică cocaina să lege legătura transportorului de dopamină fără să interfereze cu funcția normală de recuperare a dopaminei. Alte abordări încearcă să profite de faptul că efectele acute ale cocainei asupra creierului implică activarea crescută a receptorilor dopaminei. Celulele nervoase NAc produc cinci tipuri de receptori de dopamină; medicamentele care afectează funcționarea unuia sau mai multora dintre ele ar putea, în teorie, să producă un efect paliativ asupra dependenței de cocaină. Eforturile sunt în curs în fiecare dintre aceste domenii, inclusiv studiile clinice, dar până în prezent nu a fost raportată nicio descoperire clară.

O limitare potențială a acestor abordări este că acestea se concentrează pe acțiunile inițiale ale cocainei, nu pe modificările de lungă durată care sunt prezente în creier odată ce dependența a fost stabilită. Un medicament care vizează prevenirea sau inversarea acestor modificări ar putea fi o abordare eficientă pentru tratarea dependenței de cocaină. Există literalmente sute de proteine ​​care ar putea fi vizate în dezvoltarea unui astfel de medicament. De exemplu, ΔFosB, sau oricare dintre cele o sută de proteine ​​pe care le reglează, reprezintă posibile ținte medicamentoase. Același lucru este valabil și pentru numeroase modificări moleculare suplimentare care au fost implicate în dependența de cocaină. Receptorii glutamatului și receptorii pentru substanțele naturale asemănătoare opioidelor din creier (de exemplu, receptorii opioizi κ) sunt două exemple.

Vor fi dezvoltate în cele din urmă medicamente eficiente pentru tratarea dependenței de cocaină, iar cea mai bună strategie pentru progresul în acest domeniu este de a viza mecanismele neurobio-logice, precum cele descrise mai sus. Deși procesul durează foarte mult – poate dura 10 până la 20 de ani pentru a avansa de la identificarea unui mecanism de boală la dezvoltarea unui nou tratament – această lucrare este în desfășurare și reprezintă cea mai bună speranță pentru cei dependenți.

Oamenii întreabă adesea: Este posibil să tratezi o dependență de droguri cu un alt medicament? Nu este dependența un fenomen psihologic și social complex care necesită tratamente psihologice și sociale? Răspunsul la ambele întrebări este „da”.

Chiar dacă factorii psihologici și sociali predomină în prezentarea și diagnosticarea dependenței, boala se află la baza biologică: modificări pe care o substanță fizică (medicament) le provoacă în țesutul corporal vulnerabil (creier). Tratamentele de astăzi nu controlează în mod eficient biologia dependenței, lăsând individului dependent un sistem limbic modificat dramatic. El sau ea trebuie apoi să lucreze împotriva forțelor biologice puternice pentru a-și reveni de la dependență; cei care reușesc adesea o fac doar după multe încercări, iar mulți nu reușesc.

În timp ce un medicament care combate forțele biologice puternice ale dependenței este esențial, nu va fi un „glonț magic”. Persoanele care se recuperează de dependență vor avea întotdeauna nevoie de sprijin și reabilitare pentru a-și reconstrui viața. Probabil, tratamentele psihosociale eficiente pentru dependență funcționează prin provocarea de modificări la nivelul creierului, poate chiar unele dintre aceleași modificări care vor fi produse de medicamente eficiente. În timp ce foarte puține informații sunt disponibile în prezent cu privire la mecanismele neurobiologice care stau la baza tratamentelor psihosociale, acesta este un subiect de mare interes.

CONCLUZIE

În ultimele două decenii, oamenii de știință au determinat modul în care cocaina produce intoxicație prin efectele sale inițiale în sistemul limbic al creierului și începem să înțelegem mecanismele neurobiologice care stau la baza dezvoltării ulterioare a medicamentului și a efectelor sale mai îndelungate ale poftei și vulnerabilității recăderii. Printre cele mai interesante dintre aceste mecanisme se numără creșterea factorului de transcripție genetică osFosB, o moleculă care durează aproximativ 2 luni și, teoretic, poate promova modificări structurale ale neuronilor care pot persista pe tot parcursul vieții. Cel mai important obiectiv pentru următorul deceniu este de a traduce cunoștințele pe care le-am dobândit deja, împreună cu orice progrese viitoare pe care le facem, în tratamente mai bune pentru dependență.

Leave a Comment

Your email address will not be published.

You have to enter the correct password

Scroll to Top