ADICCIÓN A LA COCAÍNA

La neurobiología de la adicción a la cocaína

La cocaína produce sus efectos psicoactivos y adictivos principalmente al actuar sobre el sistema límbico del cerebro, un conjunto de regiones interconectadas que regulan el placer y la motivación. Un efecto inicial a corto plazo, una acumulación de la dopamina neuroquímica, da lugar a la euforia y al deseo de volver a tomar la droga. Los investigadores buscan comprender cómo los muchos efectos a largo plazo de la cocaína producen los antojos persistentes de la adicción y el riesgo de recaída. En el laboratorio del autor, el trabajo se ha centrado en la acumulación del factor de transcripción genético ΔFosB. Los niveles de ΔFosB en el sistema límbico se correlacionan con comportamientos similares a la adicción en ratones y pueden precipitar cambios muy duraderos en la estructura de las células nerviosas. Una mayor búsqueda de estas pistas y otras similares son los primeros pasos hacia una comprensión completa de la transición del abuso de la cocaína a la adicción y, en última instancia, tratamientos más efectivos para los adictos.

Hace unos 20 años, los científicos identificaron los mecanismos cerebrales específicos que subyacen al efecto de la cocaína. Desde entonces, los neurobiólogos se han centrado en las siguientes preguntas: ¿Qué le hace al cerebro el abuso crónico de cocaína para causar adicción? En términos clínicos, ¿cómo la exposición repetida a la cocaína hace que las personas continúen tomando compulsivamente la droga incluso cuando saben que puede costarles su trabajo, posesiones, seres queridos, libertad e incluso la vida? ¿Por qué a las personas con todas las razones e intenciones de dejar de fumar definitivamente les resulta tan difícil alejarse de la droga y por qué siguen siendo vulnerables a las recaídas después de años de abstinencia?

Aún no tenemos respuestas completas a estas preguntas, pero hemos aprendido mucho. Ahora sabemos que la cocaína afecta a las células cerebrales de diversas formas. Algunos de sus efectos vuelven rápidamente a la normalidad. Otros persisten durante semanas después de que la droga abandona el cerebro. Con la exposición repetida a la cocaína, estos efectos a corto e intermedio plazo dan lugar de forma acumulativa a efectos adicionales que duran meses o años y pueden ser irreversibles.

Este artículo presenta en líneas generales el panorama emergente de la neurobiología de la adicción a la cocaína. Comienza con una breve revisión de los efectos inmediatos de la cocaína en la función cerebral, luego se enfoca en dos tipos de efectos descubiertos más recientemente: alteraciones en la actividad genética que duran semanas y alteraciones en la estructura de las células nerviosas que duran meses y posiblemente mucho más. Una proteína llamada ΔFosB, actualmente en estudio por el autor, proporciona un ejemplo, sospechamos que es importante, de cómo los cambios en la actividad genética pueden promover cambios estructurales durante la progresión del abuso a la adicción. Por último, el artículo analiza cómo las investigaciones sobre la neurobiología del abuso de cocaína están proporcionando pistas sobre la vulnerabilidad a la cocaína y las implicaciones clínicas de esa investigación.

EFECTO INICIAL DE LA COCAÍNA: ACUMULACIÓN DE DOPAMINA

Esnifada, fumada o inyectada, la cocaína entra rápidamente en el torrente sanguíneo y penetra en el cerebro. La droga logra su principal efecto psicológico inmediato, la euforia, al provocar una acumulación de dopamina neuroquímica.

La dopamina actúa como un pionero para muchas células nerviosas en todo el cerebro. En cada momento de nuestras vidas, la dopamina es responsable de mantener esas células funcionando en los niveles adecuados de actividad para lograr nuestras necesidades y objetivos. Siempre que necesitamos movilizar nuestros músculos o nuestra mente para trabajar más o más rápido, la dopamina impulsa a algunas de las células cerebrales involucradas a afrontar el desafío.

La dopamina se origina en un conjunto de células cerebrales, llamadas células dopaminérgicas (productoras de dopamina), que fabrican moléculas de dopamina y las lanzan a su entorno. Algunas de las moléculas de dopamina que flotan libremente se adhieren a las proteínas receptoras de las células vecinas (receptoras). Una vez adherida, la dopamina estimula los receptores para alterar los impulsos eléctricos en las células receptoras y, por lo tanto, alterar la función de las células.

Cuanto más entran en contacto las moléculas de dopamina con los receptores, más se alteran las propiedades eléctricas de las células receptoras. Para mantener las células receptoras en cada región del cerebro funcionando a las intensidades apropiadas para las demandas actuales, ni demasiado altas ni demasiado bajas, las células dopaminérgicas aumentan y disminuyen continuamente el número de moléculas de dopamina que lanzan. Regulan aún más la cantidad de dopamina disponible para estimular los receptores al atraer algunas moléculas de dopamina previamente liberadas hacia sí mismas.

La cocaína interfiere con este último mecanismo de control: bloquea el transportador de dopamina, una proteína que las células dopaminérgicas usan para recuperar moléculas de dopamina de su entorno. Como resultado, con la cocaína a bordo, las moléculas de dopamina que de otro modo serían recogidas permanecen en acción. La dopamina se acumula y sobreactiva las células receptoras.

Aunque la cocaína también inhibe los transportadores de otros neurotransmisores químicos (norepinefrina y serotonina), generalmente se cree que sus acciones sobre el sistema de la dopamina son las más importantes. Para comprender la poderosa naturaleza de las acciones de la cocaína, es útil darse cuenta de que las vías de la dopamina en el cerebro son muy antiguas en términos evolutivos. Los primeros rudimentos se encuentran en gusanos y moscas, que nos remontan a 2 mil millones de años de evolución. Así, la cocaína altera un circuito neuronal en el cerebro que es de fundamental importancia para la supervivencia. Tales alteraciones afectan al individuo de formas profundas que los científicos todavía están tratando de comprender.

COCAÍNA, DOPAMINA Y EL SISTEMA LÍMBICO

La cocaína produce acumulación de dopamina dondequiera que el cerebro tenga transportadores de dopamina. Sin embargo, su capacidad para producir placer y euforia, pérdida de control y respuestas compulsivas a las señales relacionadas con las drogas puede atribuirse a su impacto en el conjunto de regiones interconectadas en la parte frontal del cerebro que forman el sistema límbico (Hyman y Malenka, 2001; Kalivas y McFarland, 2003; Koob, Sanna y Bloom, 1998; Nestler, 2001). Las células que responden a la dopamina están altamente concentradas en este sistema, que controla las respuestas emocionales y las vincula con los recuerdos.

Una parte particular del sistema límbico, el núcleo accumbens (NAc), parece ser el sitio más importante del subidón de cocaína. Cuando se estimulan con dopamina, las células del NAc producen sensaciones de placer y satisfacción. La función natural de esta respuesta es ayudarnos a mantenernos enfocados en actividades que promueven los objetivos biológicos básicos de supervivencia y reproducción. Cuando una persona sedienta bebe o alguien tiene un orgasmo, por ejemplo, las células dopaminérgicas inundan el NAc con moléculas de dopamina. La respuesta de las células receptoras nos hace sentir bien y querer repetir la actividad y volver a experimentar ese placer.

Al causar artificialmente una acumulación de dopamina en el NAc, como se describió anteriormente, la cocaína produce sensaciones de placer enormemente poderosas. La cantidad de dopamina que se conecta a los receptores en el NAc después de una dosis de cocaína puede exceder las cantidades asociadas con las actividades naturales, produciendo un placer mayor que el que sigue a la relajación de la sed o al sexo. De hecho, algunos animales de laboratorio, si se les da la opción, ignorarán la comida y seguirán tomando cocaína hasta que mueran de hambre.

El sistema límbico también incluye importantes centros de memoria, ubicados en regiones llamadas hipocampo y amígdala. Estos centros de memoria nos ayudan a recordar lo que hicimos que condujo a los placeres asociados con la liberación de dopamina en el NAc, por ejemplo, dónde encontramos agua y cómo atraemos a una pareja. Cuando alguien experimenta un subidón de cocaína, estas regiones imprimen recuerdos del intenso placer, así como las personas, lugares y cosas asociadas con la droga. A partir de ahí, volver a un lugar donde se ha consumido cocaína o simplemente ver imágenes de parafernalia relacionada con la cocaína desencadena recuerdos cargados de emoción y ganas de repetir la experiencia. Los científicos creen que la exposición repetida a la cocaína, con sus sacudidas de dopamina asociadas, altera estas células de manera que eventualmente convierte la memoria consciente y el deseo en una casi compulsión para responder a las señales al buscar y tomar la droga.

Una tercera región límbica, la corteza frontal, es donde el cerebro integra información y sopesa diferentes cursos de acción. La corteza frontal actúa como freno sobre las otras regiones del sistema límbico cuando decidimos renunciar a un placer para evitar sus consecuencias negativas. La actividad aquí puede ayudar a una persona no adicta a prestar atención al desastroso pronóstico del abuso continuo de cocaína y reprimir los impulsos de consumir drogas que emanan de la NAc, el hipocampo y la amígdala. Una vez que alguien se vuelve adicto, sin embargo, la corteza frontal se deteriora y es menos probable que prevalezca sobre los impulsos (Nestler y Malenka, 2004; Volkow, Fowler y Wang, 2003).

RAMIFICACIONES CLÍNICAS DE LA ADICCIÓN A LA COCAÍNA

La investigación para comprender la neurobiología de la adicción a la cocaína es esencial porque los tratamientos disponibles no funcionan para todos, y el camino más seguro hacia tratamientos definitivos e incluso curas, así como la prevención, es a través de una mayor apreciación de los mecanismos neurobiológicos subyacentes (Goldstein, 2001; O’Brien, 2003). La identificación de los mecanismos biológicos subyacentes ha sido crucial para todos los avances importantes en el tratamiento de otros trastornos médicos, y no hay razón para pensar que la adicción será diferente.

Hasta la fecha, la mayoría de los esfuerzos para desarrollar nuevos medicamentos para el tratamiento de la adicción a la cocaína se han centrado en prevenir o suprimir los efectos agudos de la droga. Las “vacunas” de cocaína, por ejemplo, están diseñadas para unir moléculas de cocaína en la sangre con anticuerpos y así evitar que ingresen al cerebro. Un enfoque relacionado busca desarrollar un medicamento que evite que la cocaína inmovilice el transportador de dopamina sin interferir por sí misma con la función normal del transportador de recuperación de dopamina. Otros enfoques intentan aprovechar el hecho de que los efectos agudos de la cocaína en el cerebro implican una mayor activación de los receptores de dopamina. Las células nerviosas NAc producen cinco tipos de receptores de dopamina; Las drogas que afectan el funcionamiento de uno o más de ellos podrían, en teoría, producir un efecto paliativo sobre la adicción a la cocaína. Se están realizando esfuerzos en cada una de estas áreas, incluidos los ensayos clínicos, pero hasta ahora no se ha informado de ningún avance claro.

Una posible limitación de estos enfoques es que se centran en las acciones iniciales de la cocaína, no en los cambios duraderos que están presentes en el cerebro una vez que se ha establecido la adicción. Un medicamento destinado a prevenir o revertir tales cambios podría ser un enfoque eficaz para tratar la adicción a la cocaína. Hay literalmente cientos de proteínas a las que se podría dirigir el desarrollo de un medicamento de este tipo. Por ejemplo, ΔFosB, o cualquiera de las cien proteínas que regula, representan posibles dianas de fármacos. Lo mismo es cierto para numerosos cambios moleculares adicionales que se han implicado en la adicción a la cocaína. Los receptores de glutamato y los receptores para las sustancias similares a los opioides naturales del cerebro (por ejemplo, los receptores opioides κ) son dos ejemplos.

Eventualmente se desarrollarán medicamentos efectivos para tratar la adicción a la cocaína, y la mejor estrategia para avanzar en esta área es apuntar a los mecanismos neurobiológicos, como los descritos anteriormente. Aunque el proceso lleva mucho tiempo (puede llevar de 10 a 20 años avanzar desde la identificación de un mecanismo de enfermedad hasta el desarrollo de un nuevo tratamiento), este trabajo está en progreso y representa la mejor esperanza para los adictos.

La gente suele preguntar: ¿Es posible tratar una adicción a las drogas con otra droga? ¿No es la adicción un fenómeno psicológico y social complejo que requiere tratamientos psicológicos y sociales? La respuesta a ambas preguntas es sí.”

Aunque los factores psicológicos y sociales predominan en la presentación y el diagnóstico de la adicción, la enfermedad es en su núcleo biológico: cambios que una sustancia física (droga) provoca en el tejido corporal vulnerable (cerebro). Los tratamientos actuales no controlan eficazmente la biología de la adicción, dejando al individuo adicto con un sistema límbico drásticamente alterado. Luego debe trabajar contra poderosas fuerzas biológicas para recuperarse de la adicción; los que tienen éxito a menudo lo hacen solo después de muchos intentos, y muchos no lo logran.

Si bien es esencial un medicamento que contrarreste las poderosas fuerzas biológicas de la adicción, no será una “solución mágica”. Las personas en recuperación de la adicción siempre necesitarán apoyo y rehabilitación para reconstruir sus vidas. Es de suponer que los tratamientos psicosociales eficaces para la adicción funcionan provocando cambios en el cerebro, tal vez incluso algunos de los mismos cambios que producirán los medicamentos eficaces. Si bien actualmente se dispone de muy poca información sobre los mecanismos neurobiológicos que subyacen a los tratamientos psicosociales, este es un tema de gran interés.

CONCLUSIÓN

En las últimas dos décadas, los científicos han determinado cómo la cocaína produce intoxicación a través de sus efectos iniciales en el sistema límbico del cerebro, y estamos comenzando a comprender los mecanismos neurobiológicos subyacentes al desarrollo posterior de la droga y a los efectos más duraderos de la vulnerabilidad a las recaídas y el deseo. Entre los más intrigantes de estos mecanismos está la elevación del factor de transcripción genético ΔFosB, una molécula que dura aproximadamente 2 meses y, teóricamente, puede promover cambios estructurales neuronales que tienen una persistencia potencial de por vida. El objetivo más importante para la próxima década es traducir el conocimiento que ya hemos adquirido, junto con los avances futuros que hagamos, en mejores tratamientos para la adicción.

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